世界信息:辉瑞“神药”，中国制造

谁能想到，一团尘封17年的小分子，能在科学家手中脱胎换骨，成为帕克洛韦德，并有望给研发药企带来220亿美元的年收入。

(资料图片)

在本文中，果壳硬科技团队带你认识这款全球第一个获FDA批准的新冠口服药，尝试回答这些问题：帕克洛韦德是如何研发出来的？制造起来难吗？能结束疫情吗？还有哪些同类新冠口服药值得期待？

帕克洛韦德的故事可能相当久远，让我们先从猫聊起。

治猫病的“路线问题”

猫传染性腹膜炎，由一种冠状病毒FIPV引发，一度是猫的不治之症。本世纪初，人们开始研究使用一种代号GC376的药物来治疗该病。

GC376是一种3CL蛋白酶抑制剂，其作用原理是：通过抑制冠状病毒3CL蛋白酶，从而抑制病毒蛋白的形成，最终使病毒合成和复制失败。

2018年，动保公司Anivive从堪萨斯州立大学动物学院的两名研究者张京玉、金允贞手中买下专利，进行全球商业化开发。

不过，这款GC376的商业化之路并不平坦。2015年的一项试验结果就表明，在注射了GC376之后，参与试验的20只猫仅有7只活了下来；2020年一项研究表明，GC376还需要与阿莫地喹合用。这意味着，GC376对猫的实际效果一般。

于是，GC376很快让位于GS441524。

GS441是一种核酸类似物，其代谢产物可以竞争性地令病毒RNA复制出错，进而终止病毒复制，治疗猫传腹的效果更好。

虽然GS441的发明者吉利德在2018年3月为该药申请了治疗猫传腹的专利，但认为该药更适合治疗埃博拉病毒和人类冠状病毒感染，因此也为该药申请了治疗丝状病毒感染和冠状病毒感染的专利。但吉利德至今没有将GS441作为兽药生产和销售，导致这款猫传腹“神药”，至今还是成为养猫人“黑市”抢手货。

爱猫心切的人类治疗猫传腹的两种药，也代表了对抗冠状病毒的两条技术路线：一个是3CL蛋白抑制剂，另一个是核酸抑制剂。新冠疫情爆发后，人们也从这两条技术路线中获取灵感。

沿着核酸抑制剂的路线，人们找到了GS441的药物前体GS5734，一种同样对猫传腹效果明显的药物分子，2020年，它被称为“瑞德西韦”，广为人知；默沙东的莫努匹拉韦也是一种核酸抑制剂。只不过实践证明，瑞德西韦和莫努匹拉韦的抗新冠效果都不甚出色。

沿着GC376代表的3CL抑制剂的路线，辉瑞最终发现了帕克洛韦德组合疗法。

2022年4月22日，世界卫生组织更新新冠肺炎治疗指南，强烈推荐住院风险最高的轻中度新冠患者使用帕克洛韦德，同时更新指南，建议住院风险高的轻中度新冠患者使用瑞德西韦。

帕克洛韦德略胜一筹。

一款明星新冠药的诞生

帕克洛韦德的研发并非从零开始，而是辉瑞研究人员翻检故纸堆的结果。

2002年底，“非典”爆发，各大药企也针对SARS冠状病毒研发特效药，其中就有辉瑞。后者在2003年研发出一款候选药物，代号PF-00835231，但当研究人员准备进行临床试验时，SARS疫情得到了控制，开发计划也就此搁置。

17年后，新冠疫情爆发。2020年3月，辉瑞在与拜恩泰科开展mRNA新冠疫苗研发的同时，也启动了口服药的研发工作。研究人员发现，PF-00835231与“非典”病原SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-00835231也许对新冠病毒同样有效，但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞决定将之改造成口服剂型。

PF-00835231富含氢键，口服后无法被肠胃吸收。因此难点就是：在不改变药物抗病毒特性的前提下消除氢键，并保证药物活性。辉瑞团队大胆且巧妙地使用了三氟乙酰胺，提高了药物生物利用率。

到2020年7月22日，适合口服的新候选药物诞生了，2020年9月1日，实验大鼠的药代动力学研究结果揭晓，才确定了这个代号PF-07321332的候选药物是辉瑞口服药的最终研究成果。

PF-07321332被命名为奈玛特韦。

2021年11月2日，辉瑞研究团队在《科学》杂志在线发表了辉瑞口服药PF-07321332的完整研究论文；两周后的11月16日，辉瑞将奈玛特韦与利托那韦合为帕克洛韦德，向FDA申请紧急使用授权。

2021年12月22日，帕克洛韦德成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药。

在获批前的11月18日，美国政府以52.9亿美元的价格向辉瑞订购了1000万疗程；2022年1月4日，又向辉瑞追加1000万疗程订单。

先来算一笔账：一盒帕克洛韦德为一疗程，为五天的口服量，包含五板药，每次150mg的两粒奈玛特韦和一粒100mg的利托那韦。也就是说，每一个疗程需服用1.5g奈玛特韦，1g利托那韦。因此美国政府2000万疗程的订单，共需30吨奈玛特韦。这只是成品规模，还不算全部步骤的原料。

一山放过一山拦，接下来，辉瑞要解决的问题是：如何大规模生产帕克洛韦德。

“金手指”在中国

30吨药多吗？

2020年7月，美国政府首次向辉瑞下单购买mRNA新冠疫苗，规模多达1亿剂。相比之下，2000万疗程的口服药并不算很多。但从辉瑞的表态来看，这显然不容易。

拿到第二笔订单之后，辉瑞表示，即使加速，首批1000万的订单也要在2022年6月才能交付，第二批1000万疗程交付时间则为9月。在2022年摩根大通医药年会期间，辉瑞CEO阿尔伯特·伯拉披露了更详细的产能和交付进度：2022年第一季度可制造600万~700万疗程，到二季度末，帕克洛韦德的总产量将达到3000万疗程，年底达到1.2亿疗程。

宇宙药厂辉瑞遇到了什么问题？

帕克洛韦德包含两种成分：奈玛特韦和利托那韦。其组合原理是：虽然奈玛特韦可抑制新冠病毒蛋白的合成，但该药会被肝脏中一种名为CYP3A4的酶快速降解。这时就需要用利托那韦抑制CYP3A4的活性，进而将奈玛特韦的血药浓度维持在一定水平，以保证一日两次的治疗效果。

果壳硬科技团队发现，从专利分布和当前市场行情来看，利托那韦并不难造。

利托那韦最早由雅培的子公司雅培生命研发，1996年，FDA批准利托那韦注射液和胶囊用于治疗HIV感染，2013年，雅培生命拆分独立成新公司艾伯维，后者继承了利托那韦的专利，生产利托那韦片“艾治威”。

新冠大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（曾用于新冠治疗试验，但效果有争议。到2020年10月，牛津大学、英国国家卫生研究所等机构在《柳叶刀》发布的论文称，通过随机对照、开放标签的平行的试验表明，克力芝对新冠患者并无特效。

利托那韦的专利已于2017年专利已到期，国内外有不少公司做出了相关仿制药。中国国家药监局官网显示，有三家国内药企分别生产利托那韦原料药、口服液和片剂。

信源丨国家药监局官网

公告信息显示，仅歌礼制药一家通过江苏宣泰生产利托那韦，年产能就能达到5.3亿片，如果加上全球其它国家的仿制量，利托那韦的供应并不成问题。

不过，对全球药企来说，制造奈玛特韦是个全新的课题。

美联社报道援引辉瑞官方专家称，生产帕克洛韦德像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，其生产周期已从最初的9个月缩短至7个月。

但奈玛特韦遇到的困难并不只是生产步骤之繁琐，还有供应链问题。《科学》专栏作者德克·劳指出，这个生产链条可能会有不少问题：

不少生产步骤涉及Boc基团，即二碳酸二叔丁酯，但DIBOC的产能并没有那么多，因为它的上一级原料是叔丁醇钠，后者需要用叔丁醇和金属钠合成。

这就是包括美国在内的绝大多数国家遇到的上游供应链瓶颈：没有足够多的金属钠。

生产金属钠需要大规模电解冶金产业。2020年，全球金属钠产能装置约16.05万吨。其中，中国装置产能为13.25万吨。仅中盐化工一家的金属钠产能就达到6.5万吨，占全球产能的40.5%。

“基本上，如果你回溯任何一种药物的生产，直到最早的阶段，你几乎总是会找到一大堆离岸供应商。他们大多是中国人，不过也有一些印度人和其它国家。”德克·劳在其专栏文章中指出，“在美国不再具备这样的能力，因为让别人做这事儿要便宜得多。”

因此，如果必须按辉瑞的公布的工艺路线图制造奈玛特韦，那么中国必然成为奈玛特韦上游原料的核心生产地。

那么，中国的原料和成品供应情况如何？

“神药”难造

辉瑞在《科学》杂志发布的论文显示，他们在实验室合成150g奈玛特韦，下图是他们给出的方法，至少需要8步——

图源丨《科学》^[5]

根据上图步骤，关键原料包括以下几种：

按辉瑞2022年1.2亿疗程的需求，推算奈玛特韦（PF-07321332）关键原材料及供需情况，制表丨果壳硬科技团队，资料来源丨国泰君安证券^[27]

可以发现，若按辉瑞2022年1.2亿疗程的计划产能，仅中国的原料供应量就能满足六成以上的需求。少量供应缺口集中在关键原料SM1、SM2，以下分别讨论。

先来看SM1。民生证券研报指出，制造克级SM1的总收率为86%，高于制造公斤级的66%，但产业化难度更高，因此生产实践中仍需采用公斤级制造工艺。后者需要-120℃的工业级生产的低温和溴乙腈原料，因此生产难点在于超低温生产条件和氰化物原料的资质壁垒。

不过，一位要求匿名的化工行业人士告诉果壳硬科技团队，在化工园区内，大型药企与本地政府通常关系良好。“对于新冠特效药这样的项目，本地更是会一路绿灯，环评、安评都不会有大问题。”因此如果需要，经济利益应能驱使国内供应商，完全补足现有缺口，进而满足T13产量。

再来看SM2。SM2的生产难度小于SM1，虽然目前直接供应量不足，但按奈玛特韦的今年总需求量，倒推SM2中间体卡隆酸酐的需求量约为454吨/年，该原料目前的供应量270吨/年，拟建产能则超过1000吨。也就是说，SM2基本也不存在供应难题，只看在建生产线何时量产。

当然，以上反应产率、供应链需求量，只是相关研究机构按辉瑞官方文件做出的测算，这些都是理想状况，实际生产工艺可能大有不同。

某高校化工专业研究人员告诉果壳硬科技团队，目前国内舆论都基于辉瑞2021年11月发表的论文，来推测和拼凑奈玛特韦的供应链，而实际生产过程可能和辉瑞给出的流程有所差异，且并不排除辉瑞或已开发出更优工艺的可能性。

“科研论文给出的产率不可尽信。”前述匿名行业人士也指出，专利申请方真正使用的原料，可能隐藏在“包括但不限于××”之类语焉不详的描述句式中，因此完全按照化工产业的专利说明书仿制产品，效果并不够好。

“一般情况下，想要生产的产品，不会在专利、论文中给出实际的生产工艺。论文中的核磁、质谱等验证数据是真实的，但是合成过程中的关键技巧可能会被隐瞒，对于不以合成过程为重点的文献尤为如此。”文献通常会给出一种可以实现合成路线的条件，研发人员通过优化，一般都能达到更高的产率。

“在做药化时的工艺路线，和最终在工厂里生产的工艺路线，可能千差万别。”前述高校化工专业研究人员表示，化学药物从研发到生产，工艺会“滚动优化”，他告诉果壳硬科技团队，“最终目标是尽可能以便宜的价格，尽可能高的产率，尽可能短的步骤，实现大量可重复的合成。”

目前，国内不少公司已经在尝试优化奈玛特韦中间体的生产流程，国家知识产权局官网显示，多家中国公司的奈玛特韦优化工艺专利，都在申请公示期。

总之，无需怀疑中国生产奈玛特韦的实力，但非化工行业金融从业者通过公开资料讨论供应链，也只能点到为止，指导投资更应慎之又慎。

但是，中国供应充足原料，就能顺利生产，及时供应吗？

骨感的3CL

3CL蛋白酶抑制剂的故事始于猫咪，声名大噪于奈玛特韦。与辉瑞同步，或受市场前景激励而投入研发的药企，让3CL赛道格外拥挤。

这里是果壳硬科技团队不完全统计的3CL新冠药的在研信息——

表格数据截至2022年4月。当前，盐野义新冠口服药已经在中国和日本获得紧急批准。制表丨果壳硬科技团队，信源丨公开信息

通观这些在研3CL新冠药，中美英等国的不少项目，都处于早期临床甚至未进入临床阶段。

实际上，辉瑞还曾同步研发另一款3CL蛋白抑制剂Lufotrelvir，不过辉瑞年报显示，该研究已在2022年2月终止。

其它如君实则为核酸抑制剂和3CL抑制剂双路线推进；歌礼则企图复制辉瑞的成功路径，将在研ASC11与已大量仿制生产的利托那韦结合；盐野义的S-217622则无需利托那韦辅助，直接口服单药，由于Ⅱ/Ⅲ期临床数据不错，一旦获批，则将购买100万疗程的药物。

这些在研的3CL新冠药物，市场前景如何？辉瑞过去一个季度的表现告诉我们，业绩不一定是敲敲计算器就算数的。

表面上，辉瑞可能从不会担心帕克洛韦德的销量，因为需求就摆在那。

由于能将高危患者住院率降低89%和死亡率降低88%，第一季度，全球各地都对帕克洛韦德翘首以待。而自获批至今，辉瑞已在中国寻找代工厂下单，还与MPP签协议授权中低收入国家的36家药企进行仿制，但仿制药面向的中低收入国家市场，不包括中国。

杜克大学全球健康创新中心数据显示，全球多个国家向辉瑞订购帕克洛韦德，其中美国政府订购了2000万疗程，其次是英国275万疗程，最低的比利时只有1万疗程。

美国官方平台HealthData数据显示，截至2022年4月22日，全美有19207个药店可提供帕克洛韦德总量为632825疗程；韩国虽然订购了76.2万疗程，但2022年1~3月内有超970万人感染新冠，同期服用该药的仅有113783人；非洲的临床研究机构在向辉瑞索要试验药品时，直接吃了闭门羹。

看起来辉瑞新冠口服药供不应求，然而，订购多少是一回事儿，到手多少是另一回事儿。实际情况是——好运并不常伴辉瑞。

2022年第一季度刚过完，产业分析师就对辉瑞新冠口服药帕克洛韦德的销售情况相当悲观：在一季度的美国市场，该药销售额或为6.2亿美元，还不及辉瑞此前19亿美元预估额的三分之一。

为何会有如此之大的落差？

第一，太贵了。

再生元鸡尾酒抗体疗法REGEN-COV定价2100美元/剂，默沙东的口服药莫努匹拉韦定价700美元/疗程，与这些昂贵的新冠药前辈们相比，辉瑞帕克洛韦德定价529美元/疗程，算是较“便宜”了，但依然是普通人难以承受的价格，政府采购前也得掂量一下。药品专利池执行董事查尔斯·戈尔估计，帕克洛韦德的成本也不过20~25美元/疗程，未来可能下降至10美元/疗程。

只要辉瑞还坚持高价，帕克洛韦德的销售数据就不会太好看。

第二，服药要求有些特别。

在说明书中，辉瑞建议患者在确诊后出现症状的五天内服用帕克洛韦德，但NPR援引卫生专家指出，由于医生在开处方前，要考虑患者常用药是否与帕克洛韦德相互作用，这导致一些患者无法按要求及时服药。

即便患者符合服药标准，也可能因为预约不到医生拿不到处方，或者拿到处方而附近药店又没货，导致“用时没有，不用时闲置”的窘况。

第三，产能实在上不去。

辉瑞在2021年6月即开始筹备产能，并在2021年9月生产出第一批帕克洛韦德。杜克大学全球健康创新中心数据显示，到2022年4月初，帕克洛韦德的总订单量为28822000疗程。

图源丨杜克大学全球健康创新中心 COVID-19 Therapeutics ^[32]

虽然辉瑞已向多家中国CDMO公司派单，而MPP也授权36家公司进行仿制，但2022年上半年，帕克洛韦德将主要销往富国，至于仿制药，根据“无国界医生”组织的估计，可能要到2023年才能面市。

从产能爬坡，到价格，再到全球分配，帕克洛韦德又将重复疫苗的故事：科技只能眼睁睁看着全世界因经济实力、医疗资源和认知水平的巨大差异，陷入又一轮不平等，无力改变。

终点未至

对深陷疫情泥潭的人类来说，帕克洛韦德带来了希望。但辉瑞新冠口服药的出现不是终点，我们依然需要通过切断传染途径、保护易感人群、管理传染源的“传染病预防三环节”，备足弹药，综合抗疫。

唯有团结起来，回归常识，人类才能迎来真正的曙光。