看点：一个最致命的基因突变，难倒了抗癌药

KRAS蛋白在许多癌症中都会发生突变，这种蛋白曾被认为“不可成药”。现在，科学家们希望能通过靶向KRAS的一系列新型化合物来挽救生命。

(相关资料图)

Terri Conneran是三个孩子的母亲，也曾是北卡罗来纳州夏洛特市的一名公司会计。在2017年被诊断出肺癌后，她立即向同病相怜的人寻求帮助。很多病人已经在社交媒体上自发成立了各种病友团体，不同团体对应肿瘤携带的不同突变。

导致Conneran癌症的关键突变是在KRAS基因中的一个突变，约1/4的肿瘤都有KRAS突变。但令她失望的是，她居然没有找到相应的病友团体。部分原因可能是目前尚无针对该基因突变的药物。Conneran说：“专业人士说KRAS是不可成药的。”就这样，她自己成立了一个团体，叫KRAS Kickers，时间上也是刚刚好。

化学家们很难设计出能与KRAS蛋白相对光滑表面相互作用的药物。来源：Alamy

2021年，美国食品药品管理局批准了首个靶向KRAS的抗癌药——sotorasib，由加州千橡市的生物技术公司安进生产。Conneran说：“这个药就是希望。”她已经从制药业获得资金来支持她的团体。“多亏了这些支持，我们的一些病友才能活到今天。”第二款靶向KRAS的药物预计也会在2022年底前获得批准。

虽然sotorasib的获批是一个里程碑，但这种药物只针对KRAS蛋白的一个特定突变，而且效果短暂：大多数最初有反应的患者会在几个月后复发。9月12日，安进公司宣布，sotorasib的最新试验发现，相较于标准化疗，它只延长了约一个月的无进展生存期。无进展生存期是指癌症未发生恶化的时间。只有28%的使用sotorasib的受试者对该药物有反应。虽然这几乎是对标准化疗有反应人数的两倍，但这仍表明大多数KRAS阳性肺癌患者无法从新药中获益。

北卡罗来纳大学教堂山分校的癌症生物学家Channing Der指出，即便如此，对KRAS的研究步伐和对靶向KRAS药物的探索从未如此活跃过。第一道成功的曙光表明，对“不可成药”的KRAS成药仍是可能的。现在，学术界和工业界的研究人员正在努力改进他们的方法。“在该领域的发展历程中，我从未见过这么高的热情。”他说，“整个程度可以用夸张来形容。”

致命突变

KRAS蛋白位于关键细胞信号通路网络的核心位置。它在控制细胞增殖、细胞死亡以及介于两者之间的各种活动中都发挥着作用。KRAS蛋白有两种构象，当它与信号分子GTP结合时，就会从“关闭”状态切换到“开启”状态。与癌症相关的突变使KRAS蛋白更有可能停留在“开启”状态，并且这几乎发生在所有类型的肿瘤中。这类突变在一些最致命的癌症中尤为普遍，超过80%的胰腺癌和约30%的肺腺癌和结直肠肿瘤都带有一个KRAS突变。

sotorosib和尚未批准的药物adagrasib都是通过附着在携带G12C突变的KRAS蛋白上来靶向肿瘤。G12C突变将KRAS中的第12个氨基酸——通常是甘氨酸——替换为半胱氨酸，这是肺部肿瘤中最常见的KRAS突变类型，但并不是总体上最普遍的KRAS突变。大多数KRAS突变癌症，包括Conneran的癌症，都在同一个位置发生了另一个突变，即G12D。

这意味着大部分患有KRAS突变癌症的病人，仍然得不到针对他们突变的治疗。Conneran能感受到病友们的失望。“这是问的最多的问题。”她说，“为什么G12C药物对我没用？我只差了一个字母而已。”

另一个问题是不稳定而短暂的药效。目前为止的临床试验受试者都是一些对其他疗法没有反应的晚期KRAS癌症患者。在这些受试者中，sotorasib对肿瘤生长的抑制作用只能维持6个多月^[1]。不到1/3的G12C肺癌患者和不到1/10的G12C结直肠癌患者对sotorasib有反应^[2]。治疗后，许多肿瘤会对该药物产生耐药性。俄亥俄州克利夫兰诊所的肿瘤学家Alex Adjei说：“由于抑制KRAS非常难，所以我们的热情实际上与数据本身并不相称。”

如火如荼

虽然难，但靶向G12C用药的初战告捷还是提振了整个领域。其中一部分来自于重新燃起的希望：今后有望找到靶向其他KRAS突变的药物。加州大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shokat说，靶向G12C的决定是sotorasib成功的关键。他的实验室在2013年为sotorasib的“杀出重围”奠定了基础^[3]。Shokat也是Revolution Medicines公司的联合创始人，这家位于加州雷德伍德城的公司也在开发抑制KRAS的疗法。半胱氨酸的化学活性比许多氨基酸都强，因此更容易设计出能与之结合的药物。

加州大学旧金山分校的癌症生物学家Frank McCormick联合创立的Bridge Bio公司也在开发KRAS抑制剂，他说，有了能进入该蛋白3D结构中微小口袋并与半胱氨酸结合的小分子，研究人员就有了一个起点，能设计出与其他氨基酸结合的药物。

科学家们还在寻找能够与KRAS蛋白在开启和关闭状态之间切换时的不同形式结合的分子。sotorasib只与关闭状态的KRAS蛋白特异性地结合，这可能会限制其药效。耶鲁大学医学院的肿瘤学家Patricia LoRusso说：“KRAS G12C的故事告诉我们，如果你有一位很厉害的化学家，你或许也能靶向其他一些难成药的疾病。当然，仅对它用药是不够的，你还要再向前推进一步。”

McCormick说，2021年，Mirati公司的研究人员报告了一种名为MRTX1133的化合物[4]，它能与G12D结合，但该分子的化学特性使其难以作为药物使用。该公司已经重新配制了该化合物，并计划启动临床试验。他说，即使试验最后不成功，这个原始分子也是探索抑制该突变方法的一个关键工具。“这是该领域的又一次重大飞跃。”

sotorasib对KRAS突变型的选择性可能还有一个安全性优势：由于KRAS参与了许多关键的细胞通路，许多研究人员担心抑制正常KRAS的药物会有毒性。但是，尽管有这些潜在担忧，一些研究人员仍在开发关闭所有KRAS蛋白的药物，无论是突变型还是野生型。

未发表的小鼠数据表明，这样做可能是安全的，因为细胞可以招募NRAS和HRAS这些相关蛋白来填补被阻断的KRAS蛋白的一些功能。“最大的问题是：野生型重要吗？”McCormick说，“但大多数人对此并不太担心。”

由于NRAS和HRAS可能会帮助KRAS突变肿瘤躲避sotorasib等药物的作用，一些研究人员便想找到能阻断所有这三种蛋白的“泛RAS抑制剂”。纽约大学朗格尼医学中心肺癌专家Kwok-Kin Wong说，关于这些药物是否安全仍存在争议。他说：“大家都很期待结果会怎样，肯定会有一些代价，但我不知道会是怎样的代价。”

KRAS突变使小鼠胰腺的正常细胞（绿色）发生了癌前病变（红色）。来源：Maria Paz Zafra

为了让G12C抑制剂的效果更好，与其他抗癌药联用的试验也在进行中，但结果喜忧参半。研究人员尤其看好sotorasib与能激活免疫系统对抗肿瘤的药物联用，这类药物也称为检查点抑制剂。小鼠的临床前数据表明^[5]，这两种药物联用的效果非常好，但安进公司在8月宣布，其早期研究显示这对人类肝脏的毒性较高。

LoRusso说，这类药物联用可能会因为sotorasib本身的化学特性而变得复杂。她说，研究人员经常减少联合用药的剂量，以最大限度降低同时服用两种药物的毒性，但sotorasib的毒性并未随其剂量减少呈线性下降。“即使只用一半的剂量，你可能仍无法避免使用高剂量时会诱发的毒性。”

McCormick说，Mirati公司已经表示，其G12C抑制剂adagrasib与免疫治疗药物联用时不会出现严重的副作用，研究人员正在急切地等待这些结果的公布。他说：“小鼠的临床前数据实在是令人震惊。”

外源片段

Shokat和他的合作者正在寻找其他方法，通过利用KRAS蛋白和类似于sotorasib的抑制剂化合物之间形成的共价键，在KRAS诱发的癌症中激活免疫系统。这种复合物可以被该细胞分解并在细胞表面呈递给免疫系统。Shokat的团队最近测试了一种能识别这种外源片段的基因工程抗体，并发现它能激活免疫细胞杀死G12C癌细胞，包括对单独使用该抑制剂时有耐药性的癌细胞^[6]。

其他研究试图通过防止或减缓耐药性的出现，来延长sotorasib和其他KRAS药物的效果。德克萨斯大学安德森癌症中心的癌症生物学家Wantong Yao说，尽管KRAS研究已经进行了几十年，但这些耐药机制现在才受到关注。这几十年的研究大多是基于小鼠等模型，这些模型中KRAS的基因已被敲除。她说：“我们不确定对KRAS抑制剂的反应会与基因敲除差不多还是会不同。我们需要尽快搞清楚耐药机制。”

多项临床试验还测试KRAS抑制剂与其他疗法的结合，这些疗法能阻断KRAS控制的信号通路的其他部分。这种方法已经成功用于有些癌症，如携带BRAF蛋白突变的结肠肿瘤。但KRAS诱发的癌症可能是个特别艰巨的目标，Der说，对KRAS抑制剂的耐药性好像不是一般的复杂，因为有些患者在单一肿瘤中有多种耐药途径。“我们现在对耐药机制稍稍有了一些了解，我认为大家都有点震惊。”

Der说，好几项药物联用试验正在进行中，现在预言哪些会成功还为时尚早。他说，sotorasib与抑制另一种蛋白EGFR的联用，或许能提高靶向KRAS药物对结肠癌的疗效。但另一种联合用药——sotorasib与一种阻断SHP2蛋白的药物——的未公布早期临床数据未能达到预期。Der说：“现在一切还不明朗。”

Wong说，尽管所有信息都表明未来道阻且长，但是，对难成药的KRAS实现药物治疗是一次切切实实的胜利。当然，大家也担心对这一科学里程碑的热情会被KRAS癌症患者误解，Adjei说：“这是一个很难把握的平衡。你既想给人们希望，告诉他们有进展，又不想让我们以为我们已经能治愈KRAS突变癌症了。”

就Conneran而言，她很清楚自己得的癌症有多复杂。尽管没有科学背景，但她现在能一口气说出各种KRAS突变和潜在的联合疗法，也能话锋一转指出这些数据的注意事项和漏洞。“太复杂了。”她说，“但是你知道吗？希望也是复杂的。”